Johnson a rejoint le Comité consultatif national de l'aéronautique de la NASA, ou NACA, en 1953, après avoir appris que le comité embauchait des mathématiciens noirs – un effort dirigé par Dorothy Vaughan. Les compétences d’analyse des données de Johnson ont été mises à l’épreuve lors de missions, notamment le vol spatial Freedom 7 de l’astronaute Alan Shepard en 1961, qui fut le premier vol spatial humain; mission de l'amitié 7 de l'astronaute Glenn en 1962, les calculs de Johnson sont surtout connus pour aujourd'hui; et le module lunaire du projet Apollo en 1968, que Johnson a considéré parmi ses plus grandes réalisations pendant son séjour à la NASA.